转移性胰腺癌的联合免疫治疗研究进展

近年来，消化道肿瘤中胰腺癌的发病率以及病死率呈明显上升趋势，由于胰腺癌在早期常无特异性症状，因此确诊时往往处于中晚期［1-2］。目前临床上吉西他滨已成为晚期胰腺癌的标准治疗方案，但治疗效果不甚满意，近年来不断涌现出靶向治疗、疫苗、病毒、细胞因子等免疫治疗。其在对胰腺导管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma，PDAC)的治疗效果中表现出特有的优势并受到广泛关注。

(资料图片仅供参考)

现有的研究表明，由于胰腺癌对免疫微环境存在显著的抑制作用［3-4］，同时单药免疫疗法在转移性胰腺癌的治疗效果并未明显改善［5］，越来越多的研究考虑采用多种免疫治疗联合应用改善其抑制作用进而明显改善治疗效果［6-7］。

目前对于联合治疗的方案众多，而患者样本量总体规模并不大(表1)，因此转移性胰腺癌的联合治疗方案的具体效果有待进一步探索并优化，以期形成规范系统治疗方案。

一、双重免疫治疗

研究表明肿瘤细胞通过多种机制来逃避免疫系统的监控和杀伤。胰腺肿瘤内包含T细胞、B细胞在内的多种免疫细胞，其肿瘤免疫微环境具有强大的免疫抑制作用，导致其中的免疫T细胞浸润不足并且难以维持正常的杀伤活性，临床上采用多种免疫治疗旨在激活免疫机制从而对肿瘤细胞进行杀伤作用，然而目前单药治疗对抗肿瘤的免疫抑制效果有限，临床上不断尝试采用免疫治疗的联合治疗来提高肿瘤微环境中的免疫活化作用。

1.1 双重免疫检查点抑制剂治疗既往研究表明,针对PD-1、PD-L1或细胞毒性T淋巴细胞相关抗原4(cytotoxic T lymphocyte-associated antigen-4，CTLA-4)的检查点抑制剂(immune checkpoint block-ade，ICB)作为单一疗法的应用并未对PDAC患者产生明显临床改善［8］。为了进一步提高ICB治疗PDAC的临床疗效，临床研究了利用T细胞介导免疫反应的多种联合治疗，这些方案包括同时针对PD-1、PD-L1和CTLA-4靶点的双重ICB的联合治疗。YAMAMOTO等［9］的一项临床前研究表明，采 用自噬抑制剂联合双重ICB(抗PD-1/CTLA4抗体)可明显改善肿瘤的免疫耐受,为自噬抑制联合双重ICB治疗PDAC的策略提供了理论基础。但O′REILLY等［10］发起的一项多中心Ⅱ期随机临床研究显示，与抗PD-L1抗体Durvalumab单药治疗相比,联合应用抗CTLA-4抗体Tremelimumab并未明显改善转移性PDAC患者预后，这表明在这项研究中的联合治疗方案不能充分克服免疫抑制环境。

1.2 免疫检查点抑制剂联合非特异免疫治疗近年来非特异免疫治疗的应用已广泛推广，可提高机体细胞的免疫反应，因此研究者不断探索其联合ICB的研究来观察临床治疗效果。一项Ⅱ期、多中心、随机临床试验显示，对于晚期PDAC患者试验组给予抗PD-1抗体Pembrolizumab联合BTK抑制剂，对照组单药应用BTK抑制剂，结果显示试验组总有效率为7.9%，DCR为21.1%。而对照组治疗总有效率为0，DCR为14.3%；两组的中位PFS均为1.4个月，表明该联合用药方案应用安全但治疗效果未有显著改善［11］。

1.3 免疫治疗联合溶瘤病毒治疗研究发现溶瘤病毒可特异性杀伤肿瘤细胞，同时其感染宿主后可进一步上调机体的免疫机制。一项Ⅰb期临床研究显示T-vec溶瘤病毒联合抗PD-1抗体Pembro-lizumab治疗晚期黑色素瘤患者总体上耐受性良好，表明T-vec疗法可以通过改变肿瘤微环境的免疫状态来提高抗PD-1抗体的治疗效果［12］。同时，MARELLI等［13］的一项临床前研究也展示出相似的结果。鉴于此，有研究者尝试在肿瘤微环境中加强T细胞治疗，目前对于PDAC的治疗多见于溶瘤病毒联合化疗治疗及靶向治疗，而应用联合免疫治疗的临床效果有待进一步的探索。

1.4 免疫治疗联合疫苗治疗疫苗可采用肿瘤特异性抗原以调节机体的免疫系统，同时趋化肿瘤相关免疫细胞杀伤肿瘤。目前多肽抗原疫苗已用于治疗胰腺癌的临床试验，其结果表明可以改善转移性胰腺癌的临床疗效［14］。一项研究表明，用表达p53的改良痘苗安卡拉病毒p53MVA对恶性肿瘤患者进行疫苗接种可以激活外周血中的p53反应性T细胞，因此采用Pembrolizumab联合P53MVA疫苗已经在包括PDAC在内的多种恶性肿瘤患者中进行了研究，11例患者中有3例患者观察到了临床治疗反应，证明p53MVA疫苗与Pembrolizumab的组合是安全可行的，但同时需要通过进一步研究确定是否可以对入组患者改善预后［15］。

由此可以看出，如何采取联合治疗增强胰腺癌PD-1/PD-L1抑制剂治疗效果，有可能成为将来探索的重大方向之一。免疫治疗的根本是如何改善肿瘤的免疫抑制和提高机制的免疫杀伤作用，通过双重免疫治疗有望提高对转移性PDAC的治疗效果。但目前的研究均在临床前研究中观察到了免疫联合治疗的协同潜力，仍需要进一步的临床研究来证实其治疗效果。

二、免疫治疗联合化疗

研究表明，化疗可以诱导MHC-I表达并增强肿瘤抗原呈递以及介导免疫环境从而对免疫治疗具有增强作用。因此研究者不断尝试在化疗的基础上联合免疫治疗观察治疗效果。

2.1 免疫检查点抑制剂联合化疗近年来有研究探索在化疗的基础上联合ICB治疗观察治疗效果并取得一定的成效。在一项对于21例PDAC患者的研究证明［16］，采用CTLA-4抑制剂Ipilimumab联合吉西他滨治疗PDAC的中位PFS 2.78个月，中位OS 6.90个月，提示该联合治疗方案是一种安全且可耐受的方案，但并未显著提高治疗效果。在一项临床前研究表明吉西他滨可增强抗PD-1抗体的免疫应答，二者联合治疗有利于对转移性PDAC模型的治疗［17］，多项临床研究发现抗PD-1/PD-L1抗体可以通过联合治疗来提高胰腺癌的治疗效果，同时治疗方案具有可控的安全性［18-20］，上述研究可以看出，ICB与其他化疗方案联合可以提高胰腺癌患者生存获益。

2.2 非特异性免疫治疗联合化疗在一项临床前研究发现，肿瘤相关粘着斑激酶(focal adhesion kinase，FAK)的激活调节CD155的表达，CD155是免疫细胞上的检查点受体TIGIT的配体。结果显示联合口服FAK抑制剂和功能阻断性TIGIT抗体免疫治疗可降低肿瘤负荷，并介导免疫细胞激活从而延长小鼠的生存时间［21］。同时，LE LARGE等［22］研究发现，FAK抑制具有抗增殖和抗迁移作用，其与nab-紫杉醇联用对PDAC肿瘤生长的抑制具有协同作用，表明FAK抑制剂是nab-紫杉醇治疗PDAC的潜在协同靶点。

2.3 疫苗治疗联合化疗疫苗需要将免疫原性肿瘤抗原呈递到免疫系统，激活体内肿瘤抗原特异性细胞毒性T淋巴细胞以及抗肿瘤免疫反应［23］。研究表明单用免疫疫苗对克服胰腺癌的免疫抑制存在一定的困难，OGASAWARA等［24］一项研究表明化疗后给予GVAX联合CTLA-4抑制剂Ipilimumab治疗方案治疗转移性PDAC效果劣于单纯化疗组。联合治疗未改善的原因考虑在抑制CTLA-4的同时，上调了T细胞上免疫检查点TIM3和PD-1的表达。此外对外周血样进行细胞荧光分析表明，GVAX+Ipilimumab促进T细胞在外周和肿瘤微环境中分化为效应记忆表型，并上调肿瘤中M1巨噬细胞以及促进了转移性PDAC微环境中免疫抑制细胞的减少。鉴于该联合方案的临床反应和对免疫细胞的生物学效应，有助于进一步研究转移性PDAC维持治疗的联合免疫治疗新方案。

2.4 病毒治疗联合化疗既往研究显示，溶瘤病毒利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，摧毁肿瘤细胞的同时并能激发免疫反应。Pelareorep是一种静脉内递送的溶瘤呼肠孤病毒，可在PDAC中诱导T细胞炎症表型，接受Pelareorep治疗的患者肿瘤组织显示病毒复制、T细胞浸润和PD-L1上调。MAHALINGAM等［25］的一项Ⅰb期研究表明，11例转移性PDAC患者接受Pelareorep、Pembrolizumab联合吉西他滨治疗，结果提示该联合治疗方案耐受性良好，治疗效果显著。此外，进一步探究Pembrolizumab联合Pelareorep二线治疗PDAC的Ⅱ期随访研究正在进行中，该研究结果可对比联合化疗验证是否可进一步提高疗效（NCT03723915）。

因此，在免疫治疗联合化疗的方案中整体效果较好，特别是在ICB以及病毒治疗联合化疗的方案中尤为显著，但不同的免疫治疗药物对于转移性PDAC患者的预后表现出一定的差异，同时联合化疗的治疗相关毒性反应需要进一步的观察。在今后的进一步临床研究中需要充分的验证，同时也要更加全面地考虑不同药物所导致的治疗差异。

三、免疫治疗联合抗血管药物

血管内皮细胞生长因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)在肿瘤血管生成和维持过程扮演不可替代的角色，因此在临床中认为其已成为抗肿瘤治疗的合理靶点，目前研究发现抑制VEGF的抗肿瘤疗法对多种实体瘤有效。SUZUKI等［26］的VENUS-PC研究中，转移性PDAC患者接受吉西他滨联合接种多肽疫苗(包括KIF20A衍生肽及抗血管生成的肿瘤疫苗)，结果表明对多肽疫苗产生抗原特异性CTL的患者预后更佳。人脐静脉内皮细胞(human umbilical vein endothelial cell，HUVEC)疫苗作为免疫制剂，可以对肿瘤血管介导特异性免疫应答，以此产生抗肿瘤血管生成的作用。周玲等［27］在一项PDAC荷瘤小鼠模型中，结果显示吉西他滨联合HUVEC疫苗方案治疗可有效提升小鼠免疫血清中的HUVEC抗体及CTL的杀伤能力，表明低剂量的吉西他滨可以增强其诱导的免疫应答水平从而在抗PDAC方面具有协同作用。此外，在治疗转移性PDAC的治疗探索中,诸如血管生成抑制剂Anlotinib联合ICB(AK105)以及ICB(penpulimumab)、Anlotinib联合化疗的一系列方案的临床效果正在验证中(NCT04803851、NCT05493995)。目前已有的研究表明免疫联合抗血管生成药物对转移性PDAC患者并没有显著的疗效，只是在前临床阶段展示出了良好的应用前景，而在临床研究中的应用结果仍未公布。

四、免疫治疗联合纳米技术

如上所述，调节TME是开发新的PDAC治疗策略的最大挑战之一。纳米颗粒已成功地用作肿瘤治疗中的药物载体和递送系统，随着纳米实验和工程发展促使药物输送增加和PDAC免疫治疗的改进，当前基于ICB的靶向免疫疗法临床研究将有助于开发新的PDAC治疗策略［28］。MENG等［29］提出使用纳米载体来抑制基质的化疗耐药作用，从而增强PD-1/PD-L1、CTLA-4等免疫治疗以改善PDAC治疗的治疗效果，而将治疗方案应用于临床仍需进一步的验证。

五、免疫治疗联合放疗

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